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        藥學學報  2020, Vol. 55 Issue (3): 427-445     DOI: 10.16438/j.0513-4870.2019-0877     

         先導化合物結構優化策略(七)——肽類分子結構修飾與改造

        彭晶晶1,2, 王江1,2, 戴文豪1, 謝雄1,2, 柳紅1,2

        1. 中國科學院上海藥物研究所, 新藥研究國家重點實驗室, 上海 201203;

        2. 中國科學院大學, 北京 100049


        PENG Jing-jing, WANG Jiang, DAI Wen-hao, XIE Xiong, LIU Hong. Lead compound optimization strategy (7)——modification strategies for peptides[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2020, 55(3): 427-445.   

        彭晶晶, 王江, 戴文豪, 謝雄, 柳紅. 先導化合物結構優化策略(七)——肽類分子結構修飾與改造[J]. 藥學學報, 2020, 55(3): 427-445.



        摘要: 多肽分子大多為天然的內源性配體,與受體的親和力強,選擇性好,是一類比較容易成為先導化合物及藥物的分子。許多藥物都是從多肽分子進行結構優化改造而得,如降壓藥物卡托普利、抗丙肝藥物特拉匹韋等。目前多肽分子開發面臨的主要問題包括穩定性差、半衰期短、血漿清除率高等低成藥性缺陷;通常只能注射使用,患者的依從性較差;生產工藝復雜,生產成本較高。因此,對多肽分子進行合理的修飾和改造既可以降低肽類分子的生產成本,又可以改善肽類分子的成藥性。本文從改善肽類分子成藥性的角度綜述了肽類分子結構修飾與改造策略,根據是否對肽鏈骨架進行修飾,將修飾策略分為兩類:一類是針對肽鏈骨架的改造,包括非天然氨基酸修飾、偽肽化策略、逆肽策略、環化策略、末端結構修飾等;另一類是在多肽骨架不變的基礎上,引入其他基團進行結構優化和性能改造,包括高級脂肪酸修飾、聚乙二醇修飾、蛋白融合策略、膽固醇修飾等。
        關鍵詞多肽    結構改造    藥物設計    先導化合物    
        Lead compound optimization strategy (7)——modification strategies for peptides
        PENG Jing-jing1,2, WANG Jiang1,2, DAI Wen-hao1, XIE Xiong1,2, LIU Hong1,2     
        Abstract: Most peptides have high binding affinity and good selectivity for endogenous receptors and are good lead compounds to develop into drugs. Many approved drugs are derived from the structural optimization of peptide molecules, such as the antihypertensive drug captopril and the anti-hepatitis C drug telaprevir. At present, the main problems in the development of peptide drugs include poor stability, short half-life, and high plasma clearance rate; lack of oral availability and poor patient compliance, a complex production process, and high production cost. Therefore, rational modification of peptides can not only reduce the production cost, but also improve the druggability of the peptides. Here we review structural modification strategies for peptides from the perspective of improving their physicochemical properties. These modification strategies are divided into two parts:one is modification of the peptide backbone, including unnatural amino acid modification, pseudopeptide strategy, inverse-peptide strategy, cyclization strategy, and terminal structure modification. Another is modification of the side chains of peptides, including fatty acid conjugation, polyethylene glycol conjugation, protein fusion strategy, and cholesterol conjugation.
        Key wordspeptide    structure optimization    drug design    lead compound    

        多肽是由各種氨基酸分子之間脫水形成肽鍵相連的有機物, 其分子質量在1~10 kDa, 介于小分子和生物大分子之間。存在于體內的諸多信號分子都屬于肽或蛋白質, 疾病的發生發展離不開這些肽或蛋白質。就目前已知的活性肽而言, 大部分都是由機體分泌或代謝轉化而來。因此, 按照活性肽的來源可以將肽分為兩類:第一類是來源于生物體本身的蛋白質及活性肽, 稱為內源性活性肽。內源性活性肽在體內含量少、分布廣、效應極強。第二類是來源于動植物的活性多肽以及抗生素等, 稱為外源性活性肽。外源性活性肽作用強、分布廣泛。內源性活性肽和外源性活性肽構成的多肽庫為藥物研發提供了新穎的結構骨架, 許多上市藥物都源自多肽化合物的發現。

        但是經典的多肽結構對體內蛋白酶的穩定性較差, 進入體內很快會被降解; 此外, 大多生物活性肽生物利用度比較差, 無法口服, 需要通過改變劑型進而研發獲取適合的給藥途徑?;谝陨线@些因素, 需要對活性肽進行結構修飾與化學改造[1]?;钚噪母脑斓哪康亩喾N多樣, 主要包括提高活性肽與受體的親和力及選擇性; 增強多肽分子的藥代穩定性, 降低活性肽在體內的降解或者減少活性肽在體內的消除; 提高活性肽的透膜能力; 改善疏水肽的水溶性等。本文針對不同改造目的總結歸納了肽類分子結構修飾改造策略, 根據是否對肽鏈骨架進行修飾, 將這些修飾策略分為兩類:一類是針對肽鏈骨架的改造, 包括非天然氨基酸修飾、偽肽化策略、逆肽策略、環化策略、末端結構修飾等; 另一類是在多肽骨架不變的基礎上, 引入其他基團進行結構優化和性能改造, 包括高級脂肪酸修飾、聚乙二醇修飾、蛋白融合策略、膽固醇修飾等。通過綜合運用這些先導化合物結構修飾策略, 能夠顯著提高多肽類化合物的成藥性, 為開發多肽類創新藥物提供理論指導和實踐經驗。

        1 提高肽類分子活性

        藥物的化學結構與藥理活性之間的關系一直都是藥物化學領域的重要研究內容?;钚允腔衔镩_發成藥物的前提, 多肽也是如此。部分天然肽類分子或人工合成的肽生物活性差, 需要通過化學修飾提高肽類分子與受體的親和力, 改善肽的活性。提高肽類分子活性的主要方法包括末端結構修飾、拼接策略、環化策略、非天然氨基酸修飾、偽肽策略以及膽固醇修飾等。

        1.1 肽鏈骨架改造

        對肽鏈骨架進行修飾和改造以提高肽類分子活性的主要方法包括末端結構修飾、拼接策略、環化策略、非天然氨基酸修飾、偽肽策略等。

        1.1.1 N-Cap結構修飾

        N端裸露和C端裸露的多肽容易受到肽鏈外切酶的識別, 從而被切割降解失去活性。而將N末端和C末端進行結構修飾, 一方面可以提高肽類分子的代謝穩定性, 另一方面可以保持甚至提高肽類分子的活性。Stoermer等[2]報道了三肽(KKR序列)醛類化合物作為西尼羅病毒(west Nile virus, WNV)蛋白酶抑制劑; 尹正課題組報道了三肽(KRR序列)醛類化合物作為登革熱病毒(Dengue virus, DENV)蛋白酶抑制劑, 并且相較于其他四肽醛類化合物活性顯著提高[3]?;诖祟愌芯繄蟮? Andreas等[4]認為不同氨基末端結構修飾的三肽醛類化合物對活性有不同影響, 因此他們對N端Cap區進行考察, 得到不同?;揎椀娜娜╊惢衔? 并且發現不同?;揎棇衔锏目共《净钚杂休^大影響(表 1)[4], 可以看出N端苯乙?;揎椀娜娜?b>2對登革熱病毒和西尼羅病毒都有較好的抑制活性, 而N端4-苯基苯乙?;揎椀娜娜?b>11相比于2對西尼羅病毒的抑制活性提高近7倍。這一點表明氨基末端的結構修飾對肽類化合物的活性有一定影響, 可以作為肽類化合物改造的一種策略。

        表 1 N-cap structure modification to affect anti-viral activity against viral protease [4]
        1.1.2 C-末端結構修飾

        與氨基端結構修飾相對應, 羧基端結構修飾在肽類分子的修飾改造也具有廣泛應用, C-末端結構修飾策略成功地在各類病毒蛋白酶抑制劑的結構改造中使用。丙肝病毒NS3/4A蛋白酶是一種絲氨酸蛋白酶, 目前大部分絲氨酸蛋白酶抑制劑都含有親電基團, 與催化三聯體的絲氨酸羥基形成共價鍵。研究人員從十肽底物出發經過肽鏈的簡化以及羧基末端結構修飾得到活性肽醛19, 其對HCV NS3/4A蛋白酶的結合常數為12 μmol·L-1, 但醛基的化學和代謝穩定性較差。因此, 研究人員對醛基末端進行結構修飾, 以α-鹵代酮、雜代酮、α-二酮和α-酮酰胺替換醛基, 得到的酮酰胺化合物20對絲氨酸蛋白酶NS3/4A的結合常數提高了12倍。分析酮酰胺20與絲氨酸蛋白酶的相互作用(圖 1), 研究人員發現酮酰胺結構既可以與139位絲氨酸形成共價結合, 又可以與附近的137位谷氨酸和138位絲氨酸殘基形成氫鍵作用, 增強了化合物與NS3/4A蛋白酶的結合, 因而其抗病毒活性提高[5]。

        圖 1 C-terminal structure modification to improve activity against serine protease

        EV71 3C蛋白酶是一種半胱氨酸蛋白酶。尹正等[6]發現了對EV71病毒具有較好抑制活性的肽醛分子21 (EC50=0.11 μmol·L-1), 考慮到醛基的穩定性較差, 成藥性質不佳。他們在進一步的結構修飾中, 針對醛基進行結構優化, 得到羥基氰類化合物22, 該化合物對EV71的活性為0.056 μmol·L-1。通過分子對接, 分析化合物22與EV71 3C蛋白酶的相互作用, 分子對接結果表明(圖 2), 相比于醛基, 羥基氰結構中的氰基與146位谷氨酰胺和24位谷氨酸通過水分子形成氫鍵, 增強了化合物與EV71 3C蛋白酶的結合, 因而活性得以提高[67]。

        圖 2 C-terminal structure modification to improve activity against EV71 3C protease. Figure derived from Zhai Y, et al[6]
        1.1.3 拼接策略

        在肽類化合物的改造中, 往往需要對不同位點同時進行優化和改造, 拼接策略是一個高效的結構優化方法。首先, 分別對N端和C端結構修飾改造得到活性較優的化合物, 然后將優勢片段進行拼接, 即可快速獲得活性更高的化合物。擬肽化合物23是一個登革熱病毒蛋白酶抑制劑, 其抑制活性IC50為13.3 μmol·L-1。在對該化合物改造的過程中, 研究人員就采用了分別優化N端和C端的研究策略。在N端結構改造中, 研究人員發現肽類分子24, 即N端Cap結構修飾的化合物, 活性提升, 其IC50達到2.5 μmol·L-1。在C端側鏈改造過程中研究人員也發現將正丁基側鏈替換為苯基得到化合物25, 同樣可以提高化合物對登革熱病毒的抑制活性, 活性提升近4倍??紤]到這兩個修飾策略都可以提高化合物的活性, 研究人員將兩個優勢片段組合拼接, 得到化合物26, 其對登革熱病毒的抑制活性為0.6 μmol·L-1, 活性提高了近20倍(圖 3)[8]。

        圖 3 Splicing strategy to improve DENV inhibitory activity
        1.1.4 環化策略

        許多情況下, 直鏈肽的分子柔性造成構象發生變化, 使其與受體結合的強度及選擇性下降。此外, 生物體內的氨肽酶及羧肽酶也易于從直鏈肽兩個端基逐步切割肽鏈, 使之降解。因此肽鏈的環化改造, 使其構象限定是改善肽類分子生物穩定性、提高生物活性的重要結構改造策略[9]。研究表明, 從直鏈肽改為環肽后, 許多化合物的生物活性提高十幾倍至幾萬倍。許多具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調節等活性的天然產物肽往往含有不同類型的主鏈環化結構。因此, 環化策略是多肽結構修飾改造的一個重要策略。

        線性八肽化合物27對登革熱病毒NS2B-NS3蛋白酶有較弱的結合活性(Ki=42 μmol·L-1)。Xu等[10]推測線性肽結合活性較差的原因可能是線性肽占用的空間較大, 無法與蛋白酶有效地結合; 而用環肽則可以改變線性肽所占用的空間, 提高化合物對NS2B-NS3蛋白酶的結合活性。他們設計合成了系列環肽結構, 并且對這類環肽的結合活性進行測試。發現環肽28的構象使得其可以較好地與登革熱病毒NS2B-NS3蛋白酶結合, 相較于線性肽活性提高近20倍, Ki值達到2.2 μmol·L-1 (圖 4)。

        圖 4 Cyclization strategy to improve activity against NS2B-NS3 protease. Figure derived from Xu SQ, et al[10]

        除了首尾相連的大環化策略, 局部環化往往能夠局部限定環化區域的肽類化合物構象, 穩定肽類化合物與受體的相互作用, 提高肽類化合物的活性。信號傳導及轉錄激活因子STAT3是一種直接將細胞外受體的信號傳遞至核內的轉錄因子。STAT3的持續激活會促進細胞增殖從而形成腫瘤并且抑制腫瘤細胞凋亡[11-13]。美國密歇根大學王少萌等[14]早期發現gp130 pYLPQTV肽29與STAT3受體有較強的親和力。研究表明, gp130磷酸肽中的蘇氨酸和纈氨酸可以被芐胺替代而不改變肽和STAT3之間的結合活性, 因此, 研究人員切斷蘇氨酸和纈氨酸并用芐胺封閉碳端, 得到了截斷磷酸肽3030與STAT3受體的結合力Ki為350 nmol·L-1。通過分子對接, 他們發現亮氨酸側鏈異丁基和脯氨酸五元環可以并環形成雙環內酰胺結構而不破壞肽30 β轉角的構象。因此, 采用局部環化策略, 他們設計合成了構象限制的雙環類肽化合物31, 其與STAT3受體的結合力Ki為17 nmol·L-1, 活性提高了近20倍。分子對接結果表明, 雙環內酰胺結構可以很好保持30β轉角構象。為了驗證Cbz保護基是否和肽31與STAT3受體結合相關, 他們將芐氧羰基替換為乙?;? 得到的肽32與STAT3受體的結合力Ki值為15 nmol·L-1, 與肽31活性相當, 說明Cbz并非活性必須。隨后, 他們評價了肽32對兩種含有高磷酸化STAT3受體的人乳腺癌細胞株MDA-MB-231和MDA-MB-468的抑制活性, 但32在100 μmol·L-1水平下對這兩種腫瘤細胞并沒有表現出抑制活性, 可能是磷酸肽的極性太大, 無法通過細胞膜。為了增強32對腫瘤細胞的抑制活性, 他們將高級脂肪酸引入磷酸肽的氮端, 得到了脂肪酸修飾的磷酸肽3333與STAT3受體的結合力Ki值為10 nmol·L-1, 而且肽33對兩種細胞的抑制活性IC50分別為25和35 μmol·L-1, 在細胞水平顯示了一定的抑制活性, 也表明脂肪酸修飾可以改變肽類化合物的性質, 提高肽類化合物的透膜性(圖 5)[15]。

        圖 5 Partial cyclization strategy to improve peptide binding affinity with STAT3 receptor
        1.1.5 非天然氨基酸修飾

        卡托普利是第一個報道的血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)抑制劑, 1981年被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療高血壓。臨床研究表明, 卡托普利的巰基可能會引起患者皮疹和食欲減退等不良反應。為了解決這一問題, 研究人員研發新型ACE抑制劑作為降壓藥物。在卡托普利研發早期, 活性化合物34具有一定的ACE抑制活性, 其IC50為4.9 μmol·L-1。對34的亞甲基用氮原子進行生物電子等排, 得到二肽先導化合物35, 其活性提高1倍[16]。由于氮原子的引入, 化合物的親水性有所增強; 為了平衡氮原子引起的親水性增強, 研究人員嘗試在氨基酸的α位引入烷基側鏈平衡親水性變化, 結果得到的化合物36活性進一步增強至0.09 μmol·L-1。隨后, 研究人員對α位烷基側鏈進行了詳細的構效關系考察, 最終確定苯乙基取代時, 活性最優[17], 將羧基乙酯化開發獲得前藥依那普利37, 依那普利于1985年被美國FDA批準用于高血壓和心力衰竭的治療。37對ACE的抑制活性相比于36活性提高了74倍, 表明非天然氨基酸的引入可以增強肽類分子的藥理活性(圖 6)。

        圖 6 Introduction of unnatural amino acids to improve ACE inhibitory activity
        1.1.6 偽肽策略

        偽肽則是通過模擬多肽水解的過渡態, 利用生物電子等排原理對易水解的酰胺鍵進行替換, 使多肽免于蛋白酶的水解切割從而保留甚至提高肽類化合物的藥理活性。圖 7列出了一些偽肽的代表結構[18]。

        圖 7 Representative structures of pseudopeptides

        片段38 (羥基亞甲基)是眾多HIV蛋白酶抑制劑、腎素抑制劑和β-分泌酶抑制劑[19]共有的結構片段。其基本的設計原理就是利用偽肽策略, 模擬酰胺鍵水解過程中的過渡態, 替換易水解的酰胺鍵。Szelke等[20]通過在腎素底物42的亮氨酸-纈氨酸(Leu-Val)片段中采用羥基亞甲基替換酰胺鍵, 得到偽肽抑制劑43, 對HIV-1蛋白酶抑制活性顯著提高(圖 8), 其IC50值為0.000 7 μmol·L-1。

        圖 8 Pseudopeptide strategy to improve anti-HIV-1 protease activity

        其中縮硅酮片段41也有廣泛應用, 由于碳原子和硅原子同屬一個主族, 兩個原子的性質十分相似, 而硅原子相比碳原子更傾向于sp3雜化, 片段41不容易發生消除反應生成硅酮, 縮硅酮的穩定性要高于縮酮, 因此在設計和改造活性肽的時候引入41片段既可以增強與酶活性中心的相互作用, 又具有一定的化學穩定性, 在藥物化學化合物設計中具有廣泛應用(圖 9)。片段41在很多活性肽類似物分子上顯示出良好活性, 例如含有片段41的ACE抑制劑44, 其對ACE酶的抑制活性達到了3.8 nmol·L-1; 而含有片段41的HIV蛋白酶抑制劑45對蛋白酶的抑制活性也達到2.7 nmol·L-1, 表明該類結構在活性肽結構改造中有重要意義[21]。

        圖 9 Representative silicon containing pseudopeptide inhibitors
        1.2 外接基團修飾

        外接基團修飾以提高肽類分子活性的主要方法是膽固醇修飾。

        膽固醇修飾也是多肽類分子的重要結構修飾策略。膽固醇的引入常??梢栽谔岣咂湓隗w內半衰期的同時增強多肽的藥理活性。Wang等[22]用細胞-細胞融合實驗評價多肽分子的抗病毒活性, 發現多肽m4HR具有一定抗HIV-1活性(IC50 =36 910 nmol·L-1)。當在m4HR C末端外接膽固醇分子得到化合物46, 其抗病毒活性提高200倍(IC50 =57.2 nmol·L-1)。進一步在N端修飾, 得到的肽類化合物對HIV-1的抑制活性進一步提升(表 2)。其中活性最好的是肽類分子47, 其IC50達到8.3 nmol·L-1, 該類化合物結構優化的實例進一步證明了膽固醇修飾在多肽藥物活性優化的重要應用。

        表 2 Cholesterol conjugation to improve anti-viral activity against HIV-1
        2 增強多肽分子的藥代穩定性

        多肽的基本組成單元是氨基酸, 其本質與蛋白質相同, 因而多肽類分子是許多蛋白酶水解的底物, 而這一特點嚴重限制了多肽類藥物的開發研究。一般而言, 大部分多肽類藥物無法口服, 否則就會被胃蛋白酶以及胰蛋白酶等消化破壞; 其次, 即使通過注射給藥, 多肽類藥物也有可能在血液以及組織中被蛋白酶降解失活, 因此多肽類藥物的生物利用度很低, 以至于多肽類分子在臨床治療中受到很大限制[23]。為了減弱或避免蛋白酶對多肽類分子的降解, 必須要利用化學方法或其他方法對多肽分子進行修飾改造, 以提高多肽的代謝穩定性, 為新藥研發中解決多肽的代謝穩定性問題提供一些思路和參考。增強多肽分子代謝穩定性的主要方法包括非天然氨基酸修飾、偽肽化策略、逆肽策略、環化策略以及高級脂肪酸修飾、蛋白融合策略、聚乙二醇修飾等。

        2.1 肽鏈骨架改造

        對肽鏈骨架進行修飾和改造以增強多肽分子代謝穩定性的主要方法包括非天然氨基酸修飾、偽肽化策略、逆肽策略、環化策略等。

        2.1.1 非天然氨基酸修飾

        天然活性肽的組成常常都是天然氨基酸。天然活性肽容易受到體內蛋白酶降解, 從而降低其在體內的半衰期, 導致天然活性肽在體內發揮藥效時間縮短, 不利于成藥。β氨基酸作為非天然氨基酸, 在體內不易被蛋白酶識別水解, 在活性肽的結構改造與修飾中發揮重要作用。

        化合物51是一個神經降壓素, 其作用于神經降壓素受體1和2 (NTSR1和NTSR2)兩個亞型。神經降壓素及其受體與痛覺缺失的調節、食物攝取以及腫瘤生長具有密切關系[24]。研究人員對神經降壓素51進行結構優化, 經過截斷策略得到了含有第八位到第十三位氨基酸序列的簡化肽52 (NTSR1 Ki=0.24 nmol·L-1; NTSR2 Ki=1.2 nmol·L-1), 其對NTSR1和NTSR2受體的活性均比神經降壓素51有所提高。然而, 簡化肽52容易受到體內酶代謝作用, 因此其在體內半衰期很短。針對這一特點, 研究人員嘗試引入β氨基酸(圖 10), 得到活性肽53, 其對NTSR1和NTSR2受體的活性雖然下降(NTSR1 Ki =8 nmol·L-1; NTSR2 Ki=25 nmol·L-1), 但半衰期延長至32 h。之后研究人員又將N端的精氨酸替換為β-精氨酸得到肽54。54相比于53活性略有提高(NTSR1 Ki =6 nmol·L-1; NTSR2 Ki=12 nmol·L-1), 而且54的半衰期大于7天[2526], 極大地提高了活性肽在體內的停留時間, 增強了活性肽在體內的藥代穩定性。

        圖 10 Introduction of β-amino acids to improve the metabolic stability of peptides

        肽類小分子55是一個廣泛研究的金屬蛋白酶EP24.15 (endopeptidase)抑制劑。EP24.15與下丘腦對垂體功能的調節及血壓調節有重要關聯, 文獻報道EP24.15還可能與Aβ蛋白的聚集和阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease, AD)相關, 因此EP24.15是精神系統疾病的研究熱點。雖然肽類小分子55對EP24.15的抑制活性很強(IC50=0.06 μmol·L-1), 但它容易受到與EP24.15相關的蛋白酶——中性內肽酶EP24.11水解。因此, 研究人員的主要研發目標是提高55對中性內肽酶EP24.11的穩定性。他們嘗試將55中的丙氨酸、酪氨酸和羧基末端分別用β-丙氨酸、β-苯丙氨酸和β-氨基丙酸替換, 得到β56對EP24.15的抑制活性雖然有所下降(IC50=2.8 μmol·L-1), 但對中性內肽酶EP24.11的穩定性顯著提高(圖 11), 幾乎不受其降解影響[27]。

        圖 11 Modification of 55 with β-amino acids to yield an inhibitor with complete stability against EP24.11

        研究人員用圖 12的示意圖解釋引入β氨基酸可以提高肽類分子對中性內肽酶的穩定性。對于天然α多肽, 在特異性的蛋白酶切割位點, 水分子首先與酰胺鍵形成氫鍵作用, 從而有利于水分子對酰胺鍵的進攻最后完成酰胺鍵的切割; 對β多肽而言, 由于增加了一個亞甲基, 多肽整體的構象發生變化, 原本蛋白酶切割中心的水分子無法與酰胺鍵形成氫鍵, 不利于蛋白酶對酰胺鍵的切割, 因而β多肽比α多肽具有更強的抗水解能力[28]。

        圖 12 Schematic diagram of how a β-peptide may not be cleaved by the peptidase

        阿片受體與疼痛密切相關, 主要包括μ受體、δ受體和κ受體等幾種亞型。阿片肽則是一種內源性神經遞質, 通過與這些受體結合發揮藥理作用。研究人員發現內嗎啡肽57μ受體的內源性底物肽, 具有較強的藥理活性, 其對μ受體的激動活性為14.40 nmol·L-1, 相較于嗎啡不會產生嚴重的不良反應; 而且, 內嗎啡肽在有效劑量下不易誘發呼吸抑制和心血管疾病。因此, 內嗎啡肽引起了科學家的廣泛關注。然而, 內嗎啡肽仍存在一些問題, 其中之一就是其代謝穩定性較差, 半衰期僅為16.9 min。蘭州大學王銳團隊發現含有非天然氨基酸的內嗎啡肽類似物具有較強的代謝穩定性(圖 13), 而且可以在一定程度上進一步提高內嗎啡肽對μ受體的活性。他們首先將C末端苯丙氨酸替換為非天然氨基酸, 得到化合物58, 其對μ受體的激動活性為0.033 4 nmol·L-1, 相比于內嗎啡肽57提高了430倍; 而且該化合物在腦膜勻漿中的半衰期延長至85.9 min, 與內嗎啡肽相比提高了近4倍[29]; 隨后, 他們在此工作的基礎上進一步把酪氨酸和脯氨酸片段用非天然氨基酸替換, 得到化合物59, 其對μ受體的活性進一步提高, 達到0.042 0 pmol·L-1。而且化合物59在腦膜勻漿中的半衰期超過600 min[30], 解決了內源性嗎啡肽半衰期短的問題。因此, 非天然氨基酸的引入對改善肽類化合物的代謝穩定性具有重要意義。

        圖 13 Introduction of unnatural amino acids to improve the stability of endomorphin and its potent analogues

        天然多肽大多由L型氨基酸組成, 容易受到各種蛋白酶的降解而失去活性。蛋白酶的水解反應一般都是立體專一的, 引入D型氨基酸使多肽的構型發生變化, 進而使得修飾的多肽不易被蛋白水解酶水解, 因此D型氨基酸修飾的多肽可以提高對蛋白酶的降解作用。

        黃體激素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)是由下丘腦分泌的具有調節生殖功能的十肽, 該激素與垂體前葉的黃體激素釋放激素受體(gonadotropin-releasing hormone receptor, GnRHR)結合, 可以調控黃體激素的合成和分泌。除此之外, 在人類多種惡性腫瘤中, LHRH與其他生長因子一起調節腫瘤細胞生長。LHRH及類似物可以通過抑制垂體-性腺軸的功能從而抑制激素依賴性腫瘤細胞的增殖, 因此LHRH及類似物目前在臨床上用于治療激素依賴性腫瘤如前列腺癌和乳腺癌等。然而天然的LHRH第5、6位以及第6、7位氨基酸殘基間肽鍵穩定性較差, 在體內極易受到肽鏈內切酶的作用而裂解, LHRH在體內的半衰期僅有2~4 min。為了提高LHRH在體內的穩定性, 研究人員嘗試在6位引入不同種類的D型氨基酸, 得到上市藥物如那法瑞林60和曲普瑞林61, 半衰期相較于LHRH均有不同程度的提高, 其半衰期分別為3 h和4 h (表 3)[31]。

        表 3 Introduction of D amino acids to improve the stability of peptides
        2.1.2 偽肽化策略

        肽鍵(-CONH2-)是肽類分子的特征, 而肽鍵在體內容易被蛋白酶識別降解, 這是肽類分子穩定性差的原因之一。偽肽則是利用生物電子等排原理將肽鍵中的一種或兩種以上的原子用其他原子替代。由于偽肽從本質上改變了酰胺鍵的化學結構, 與蛋白或多肽同源結構不同, 因此可以避免體內蛋白酶的識別和水解, 從而提高肽類分子的穩定性及活性。

        N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體與其胞內突觸后致密蛋白(postsynaptic density protein-95, PSD-95)的蛋白-蛋白相互作用是治療缺血性腦病、神經疼痛以及阿爾茲海默癥的一種潛在策略[32]。Bach等[33]報道, N-烷基化的谷氨酸-蘇氨酸-丙氨酸-纈氨酸四肽化合物(N-甲基-ETAV) 62是NMDA/PSD-95蛋白-蛋白相互作用抑制劑(Ki=9.65 μmol·L-1), 他們通過結構修飾得到一系列活性較強的四肽衍生物, 但是研究人員在改造過程中發現這類化合物的血漿穩定性較差, 例如, 化合物62在人血漿中的半衰期只有113 min, 較差的代謝穩定性限制了該類化合物的進一步開發。為了改善化合物的血漿穩定性, Bach等對該類化合物進行偽肽化結構修飾, 將酰胺鍵的氧原子用硫原子進行替換, 得到不易被蛋白酶識別并水解的硫雜酰胺鍵。比較含硫雜酰胺鍵的偽肽63、64和含有酰胺鍵的化合物62, 可以發現含硫雜酰胺鍵的化合物雖然活性有所下降, 但血漿穩定性顯著提高(圖 14), 尤其是化合物63, 在活性基本不變(Ki=10.8 μmol·L-1)的同時血漿半衰期提高了50倍。研究結果表明, 硫雜酰胺鍵的偽肽化修飾是提高肽類化合物血漿穩定性的有效策略。

        圖 14 Thionamide pseudopeptides to improve stability of peptides
        2.1.3 逆肽策略

        蛋白質、激素、活性肽以及天然產物多肽是各種蛋白酶降解的底物, 因此存在著易受蛋白酶降解以及半衰期較短的特點。除了之前介紹的策略可以有效耐受蛋白酶的水解, 肽鍵方向的改變同樣可以改變蛋白酶對底物的識別作用, 從而達到抗降解的作用。這類改變肽鍵方向的多肽結構修飾策略稱為逆肽化修飾, 相關的肽稱為逆肽或逆反肽。

        β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積物的形成可能是引起AD的重要過程。研究表明Aβ可溶性寡聚體有細胞毒性, 并且對大腦的記憶能力和學習能力具有潛在影響。在Aβ聚集的早期進行抑制可有效治療AD。Taylor等[34]報道了能有效抑制Aβ聚集的九肽65, 盡管65對Aβ寡聚體的聚集有較強的抑制作用, 但65存在多個水解位點, 因此需要對65進行結構修飾以提高其代謝穩定性。對65進行逆肽修飾, 得到逆肽66, 理論上逆肽可以保持與65相似的三維結構從而使活性得到保持, 實驗結果也表明逆肽66對Aβ寡聚體的聚集抑制活性并沒有發生顯著變化。Taylor等用蛋白質降解實驗評價6566的代謝穩定性, 即將肽與人血漿或腦提取物共孵育24 h, 通過高效液相色譜法(HPLC)測定溶液中原型肽含量??梢园l現無論血漿還是腦提取物中, 逆肽66的含量均遠遠高于65, 而且65的含量接近100%, 表明逆肽可以一定程度上提高化合物的代謝穩定性(圖 15)。

        圖 15 Inverse-peptide strategy to improve stability of peptides. Figure derived from Taylor M, et al[34]
        2.1.4 環化策略

        肽去甲?;?peptide deformylase, PDF)是參與細菌蛋白質生物合成和成熟的重要酶, 在細菌和真核生物的細胞器中, 蛋白質的合成始于N-甲酰蛋氨酸, 因此新合成的多肽都含有甲?;腘末端。PDF催化這些多肽的去甲?;^程。PDF在細菌細胞中發揮的重要作用使其成為設計新型抗生素, 治療耐藥性病原體的新靶標。研究人員在前期工作基礎上發現化合物67具有一定的抗菌活性, 其對大腸桿菌PDF抑制活性Ki值為92 nmol·L-1。但67在大鼠血漿中容易受到類胰蛋白酶的降解作用而失活。從圖 16中可以發現, 67在大鼠血漿中孵育5 h約25%被降解。為了提高血漿穩定性, 研究人員將P1'與P3'進行環化, 設計合成環肽類似物68。研究結果表明, 相比于67, 環肽類似物68的抗菌活性有所提高, Ki值為74 nmol·L-1, 而且血漿穩定性大幅提高, 將68與大鼠血漿孵育5 h基本不被降解[35]。

        圖 16 Cyclization strategy to improve stability of peptides. Figure derived from Hu XB, et al[35]

        α螺旋是大部分多肽分子都具有的二級結構特征, 然而人工合成的多肽分子在水溶液中并不能保持穩定的α螺旋結構[36], 因此科研人員開發了一種以碳-碳鍵或其他連接鏈為支撐的骨架穩定多肽α螺旋結構, 由這類方法得到的多肽稱為訂書肽(stapled peptide), 該方法本質上也屬于環化修飾策略的一種。線性肽柔性大, 在舒展的構象下, 容易暴露出更多酶解位點, 增加了多肽被水解的概率, 從而導致多肽穩定性降低[37]。形成訂書肽可以約束線性多肽的構象, 減少多肽被降解的概率。

        β連環蛋白-B細胞淋巴瘤9 (B-cell lymphoma, BCL9)蛋白-蛋白相互作用對β連環蛋白的轉錄活性至關重要, 而這一相互作用是由BCL9蛋白中25個殘基的螺旋片段和β連環蛋白的結合槽介導。王少萌等發現, 372位突變的BCL9肽69具有一定抑制β連環蛋白的活性(Ki=0.94 μmol·L-1), 然而69穩定性較差, 在細胞培養液中1 h降解75% (圖 17)。因此王少萌等設計了一類結構穩定, 不容易被代謝的BCL9肽[38]。在設計過程中, 他們采用了點擊化學(click chemistry)形成的三氮唑為支撐結構, 合成訂書肽7071。訂書肽7071β連環蛋白的抑制活性分別為0.61 μmol·L-1和0.19 μmol·L-1, 活性保持。同時提高了線性肽的穩定性, 7071在細胞培養液中1 h僅分別降解30%和25%。

        圖 17 Click chemistry mediated stapled peptide to improve stability of peptides. Figure derived from Kawamoto KA, et al[38]
        2.2 外接基團修飾

        外接基團修飾以增強多肽分子代謝穩定性的主要方法包括高級脂肪酸修飾、蛋白融合策略、聚乙二醇修飾等。

        2.2.1 高級脂肪酸修飾

        高級脂肪酸修飾是指在肽類藥物的特定位點通過化學方法以共價鍵的形式引入高級脂肪酸以改善肽類藥物的性質, 延長半衰期。一般認為, 高級脂肪酸修飾可以穩定其結構, 提高多肽的穩定性, 從而延長多肽藥物在體內的半衰期。同時, 高級脂肪酸與細胞膜表面的磷脂結構類似。因此, 脂肪酸修飾的多肽藥物往往也可以提高多肽藥物的脂溶性, 改善藥物在腸道內的吸收以及黏膜透過性。此外, 高級脂肪酸可以與血清白蛋白(human serum albumin, HSA)結合, 結合后的復合體因分子過大而不容易轉運, 從而可以延長多肽在體內的循環時間[39]。目前, 高級脂肪酸作為修飾結構的研究發展仍然比較緩慢, 但高級脂肪酸作為體內的一種內源性物質, 一直吸引了研究人員的廣泛關注。根據水蛭素結構簡化得到的水蛭肽比伐盧定72 (Bivalirudin)是由The Medicines Company開發的抗凝藥物, 于2000年12月年被FDA批準上市, 作為抗凝劑用于經皮冠狀動脈腔內成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)治療中出現的不穩定型心絞痛和經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)。但是作為多肽類藥物, 72在體內的暴露量較低(AUC0-t為23.7 nmol·min·mL-1), 半衰期短(t1/2=15.1 min), 藥代動力學性質較差。在進行經皮冠狀動脈介入治療之前, 需要先進行靜脈注射, 隨后靜脈滴注至手術結束, 患者依從性差。針對這一缺點, 研究人員對比伐盧定類似物73進行化學修飾, 主要的策略是用高級脂肪酸對氨基酸側鏈進行修飾。對比肽7374, 其藥理活性基本保持不變, 而高級脂肪酸修飾的多肽74暴露量(AUC0-t為1371.7 nmol·min·mL-1)和半衰期(t1/2=212.2 min)相較于未修飾的多肽73 (AUC0-t為25.7 nmol·min·mL-1t1/2=13.5 min)明顯改善(表 4), 暴露量和半衰期分別提高了58倍和14倍[40]。

        表 4 Introduction of fatty acid to improve the pharmacokinetic properties of bivalirudin analogs

        上市的降糖多肽藥物利拉魯肽[41]和索馬魯肽[42]也都引入了高級脂肪酸修飾, 高級脂肪酸的引入增加了藥物的疏水性, 掩蓋二肽基肽酶4 (DPP-4)的結合位點, 降低腎排泄, 提高半衰期。利拉魯肽是由諾和諾德公司研發的長效GLP-1受體激動劑, 其與天然GLP-1有97%的氨基酸序列相似性, 僅在34位將賴氨酸替換為精氨酸, 同時在26位賴氨酸側鏈引入由谷氨酸作為linker的16碳棕櫚酸側鏈。皮下注射利拉魯肽后, 其可在注射部位形成穩定的七聚體, 在皮下組織緩慢吸收; 另外, 由于引入了長鏈脂肪酸修飾, 掩蓋了DPP-4結合位點; 同時, 長鏈脂肪酸的引入還使利拉魯肽與血清白蛋白形成可逆復合物, 極大地延長了利拉魯肽在體內的吸收時間, 提高了多肽類藥物的體內半衰期。天然的GLP-1半衰期極短, 只有2 min左右; 而棕櫚酸修飾的利拉魯肽半衰期延長至13 h, 提高了390倍(圖 18)[4344]。索馬魯肽則是GLP-1(7-37)的第8位丙氨酸用氨基異丁酸替換, 34位的賴氨酸用精氨酸替換, 同時在26位賴氨酸側鏈由谷氨酸作為linker引入十八烷酸, 疏水性也更強, 同時經過短鏈的聚乙二醇修飾, 其半衰期大大延長至一周。

        圖 18 Introduction of fatty acid to improve the half-life of GLP-1 analogues

        除了利用可逆的結合方式結合HSA, 共價不可逆的結合方式也常常用于多肽類藥物的改造中。艾博衛泰(albuvirtide)是由南京前沿生物技術有限公司開發的全球首個長效抗HIV-1藥物, 其結構如圖 19所示。恩夫韋肽(enfuvirtide)是FDA批準的第一個臨床使用的HIV-1融合抑制劑。然而恩夫韋肽75作為一個多肽藥物, 其在人體內的半衰期只有3.5~4.4 h, 需要每天注射兩次, 患者的依從性較差。針對恩夫韋肽75半衰期較短的缺點, 前沿生物技術有限公司開發了艾博衛泰, 艾博衛泰76是在多肽序列13位的賴氨酸側鏈中引入了3-馬來酰亞胺-丙酸(MPA)修飾(圖 19), MPA可與血清白蛋白中的巰基形成不可逆的共價結合, 而且結合速率快, 大大提高了多肽在人體內的半衰期, 給藥頻率一周一次即可[45]。艾博衛泰已于2018年獲得國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準上市, 用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用, 治療HIV-1感染。

        圖 19 Introduction of MPA to improve the half-life of anti-HIV-1 drug
        2.2.2 蛋白融合策略

        蛋白融合策略是指利用基因工程技術, 將蛋白或多肽分子與免疫球蛋白Fc片段或血清白蛋白HSA融合而產生新型分子的修飾策略。融合Fc或HSA片段之后的多肽分子, 分子尺寸顯著增大, 降低了腎對多肽藥物的清除率, 從而延長多肽藥物的半衰期[46]。禮來公司開發的降糖藥物度拉糖肽(dulaglutide)就是將GLP-1與IgG4 (Fc)融合而成的長效降糖藥物[47], 其生物半衰期大于90 h, 并且療效不弱于利拉魯肽, 其在2019年前三季度的銷售額達到29.20億美元, 超過利拉魯肽(2019年前三季度銷售額為24.47億美元)。

        人血清白蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質, 其半衰期長達19天, 因此HSA蛋白融合可以延長多肽藥物的半衰期。葛蘭素史克公司研發的長效降糖藥物阿必魯肽(albighztide)是第一個被FDA批準上市的HSA蛋白融合藥物, 阿必魯肽的半衰期長達6~10天[48]。因此, 蛋白融合策略是多肽藥物長效化的有效手段。

        2.2.3 聚乙二醇修飾

        聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)在體內具有可降解、低毒性、無抗原性等特點, 是一種常見的肽類分子修飾方法。PEG修飾可以改善肽類分子的穩定性、減少蛋白酶的降解、不易被腎小球濾過, 從而提高多肽藥物的穩定性, 延長藥物的半衰期。目前已有諸多PEG修飾的多肽藥物上市, 其中PEG修飾的干擾素α是這一結構修飾策略的成功案例。干擾素α可以有效地抑制或清除乙型肝炎或丙型肝炎病毒, 但干擾素α作為多肽類藥物具有自身不可克服的缺點, 其半衰期短, 僅為4 h, 需要每天注射一次。為了克服這一缺點, 先靈葆雅研究所(Schering-Plough Research Institute, SPRI)致力于長效干擾素α的研究。他們分析了干擾素α半衰期較短的原因, 認為其分子過小容易被腎臟清除, 因此研究人員將PEG引入到干擾素α中(圖 20), 而修飾后的干擾素α整體分子尺寸變大, 不易被腎小球濾過, 從而PEG修飾的干擾素α半衰期得到延長, 達到40 h[49]。另一方面, 由于PEG的引入掩蓋了干擾素α與受體的結合, 降低了干擾素α的抗病毒活性, 因而先靈葆雅研究所對PEG的尺寸進行考察, 最終確定PEG的大小為12 kDa可以在延長半衰期的同時最大程度保留了干擾素α的抗病毒活性。因此, 采用PEG修飾策略要注意平衡半衰期和活性的關系。

        圖 20 PEG modification to improve half-life of interferon-α
        3 提高肽類分子的滲透性

        除了少數疏水肽, 大部分多肽都具有極性側鏈; 同時, 多肽分子中的肽鍵可以與水分子形成氫鍵。因此, 大部分多肽都具有很好的水溶性。而多肽藥物必須透過細胞膜才能吸收入血, 發揮藥理學活性。因此, 必須要對多肽進行結構修飾與改造, 提高肽類分子的滲透性, 以利于多肽分子進入細胞, 發揮活性。提高肽類分子滲透性的方法包括引入鹵素原子、去除極性側鏈、手性策略、N-烷基化、高級脂肪酸修飾和其他方法等。

        3.1 引入鹵素原子

        在小分子藥物的化學修飾中, 往往采用引入鹵素的修飾策略以提高小分子藥物的親脂性。在肽類分子的修飾改造中, 鹵素的引入也可以提高肽類分子的脂溶性。神經多肽內嗎啡肽具有很強的鎮痛活性, 然而內嗎啡肽57作為一種肽類分子, 很難通過血腦屏障進入大腦發揮藥效。通常藥物分子進入血腦屏障需要一定的親脂性, 蘭州大學王銳等采用了引入鹵素原子的策略, 將2位脯氨酸變換為D-丙氨酸, 4位苯丙氨酸上引入鹵素以提高整體肽分子的脂溶性[50], 通過該策略可以明顯提高內嗎啡肽類似物的滲透性, 可以通過血腦屏障。內嗎啡肽57的脂水分配系數D僅有12.5, 而引入鹵原子, 內嗎啡肽類似物的D值上升至120, 提升了近9倍(圖 21)。通過動物實驗, 腦實質中檢測到了肽77, 進一步驗證了通過引入鹵素原子可以使肽類分子通過血腦屏障[51]。

        圖 21 Introduction of halogen to improve permeability of endomorphin
        3.2 去除極性側鏈

        肽類分子中常含有極性的羧基片段, 這些富含谷氨酸和天冬氨酸的肽細胞滲透性比較差, 針對這類肽分子的改造一般采用去除極性側鏈的策略。一方面, 去除極性側鏈可以縮小肽分子的尺寸, 降低肽鏈多肽的性質, 使其更具有類似有機小分子的性質; 同時也可以改善肽類分子的細胞滲透性, 有利于其進入細胞發揮藥效。比較典型的案例就是抗丙肝病毒藥物特拉匹韋的研發(圖 22)。Vertex公司早期發現了底物十肽78的活性為0.89 μmol·L-1, 然而該化合物的分子量大, 需要首先對分子大小進行優化。研究人員考察了去除不同氨基酸片段對化合物抗病毒活性的影響, 研究表明去除P4'氨基酸片段對活性影響較大, 而去除P2'和P3'氨基酸片段對酶的親和力幾乎無影響。去除P5和P6兩個含有酸性側鏈的氨基酸片段, 活性明顯降低。另外, 去除P3和P4兩個疏水性氨基酸片段也會導致活性的下降。同時考慮到對絲氨酸蛋白酶的結合能力, 研究人員在C末端引入親電性的醛基作為彈頭, 得到了跨越S6~S1的六肽醛79, 其活性與底物十肽相同, 但是分子量顯著降低。

        圖 22 Optimization of anti-HCV drug telaprevir

        雖然P5和P6兩個酸性氨基酸片段對活性很重要, 但是由于兩個羧基的存在, 六肽醛79的極性很大, 不利于化合物進入病毒感染的細胞, 因此下一步結構改造的重點是提高分子的透膜性。研究人員進一步切斷P5和P6兩個氨基酸片段, 并以雜環進行替換得到四肽醛19, 其抗病毒活性明顯下降, 但是相比于底物十肽78, 分子量減小一半, 整個分子的成藥性更好[52]。由于醛基的代謝性質較差, 因此醛彈頭被其他彈頭替換得到酮酰胺化合物20, 其抗病毒活性與穩定性俱佳, 至此, 肽類分子的透膜性問題得以解決。

        化合物20的活性仍有提高的空間, 因此研究人員對P1~P4片段進行了系統性優化。他們發現脯氨酸的疏水性基團對酶的親和力影響很大, 因此首先對P2片段進行改造, 通過比較不同的疏水基團如醚、酯以及氨基甲酸酯等衍生物, 最后得到的含有四氫異喹啉氨基甲酸酯衍生物80, 其對NS3/4A酶的抑制活性提高至0.22 μmol·L-1。進一步優化P1, 發現S1口袋僅能容納尺寸較小的疏水性基團, 最終確定乙基側鏈為最優; 同時優化P3和P4, 得到的化合物81活性與80相當, 但是81的cLogP (5.5)更符合Linpinski五規則, 因而對81進一步研究。將P2乙基側鏈與脯氨酸環化, 進一步考察最終確定化合物82, 其對丙肝病毒NS3/4A蛋白酶的抑制活性為44 nmol·L-1, 是一個活性很高的絲氨酸蛋白酶抑制劑, 被命名為特拉匹韋[53]。特拉匹韋于2011年被FDA批準上市, 用于治療丙型肝炎病毒感染。

        3.3 手性策略

        環肽類化合物的二級結構與其理化性質和藥理學性質密切相關。北京大學深圳研究院李子剛等提出了一種假設——在約束肽的連接鏈上引入一個手性中心以改變肽類分子的理化性質和二級結構, 從而影響肽類分子的透膜性。為驗證這一策略的合理性, 他們設計合成了兩條FITC標記的含有手性中心的環肽化合物8384。由于手性中心的存在, 環肽8384存在一對非對映異構體, 分離出這些異構體83a/b84a/b并且將之與HEK293T細胞于37 oC共孵育2 h, 用熒光共聚焦顯微鏡成像(圖 23)。研究結果表明, 其中一種構型的異構體83b84b可以穿入HEK293T細胞, 而另一構型的異構體83a84a無法穿入細胞。說明手性中心的引入可以使肽的螺旋結構發生變化, 從而影響肽類分子的透膜性[54]。

        圖 23 Introduction of chiral center in cyclopeptide linker to change permeability of peptide. Figure derived from Hu K, et al[54]
        3.4 N-烷基化

        N-烷基化的酰胺鍵往往可以改變肽類分子內或分子間的氫鍵相互作用, 從而影響肽類分子的空間結構進而改變其物理化學性質。柔性肽類分子中的分子內氫鍵是被動擴散中的決定性因素。通過在特定的酰胺鍵進行烷基化, 可以使肽類分子以最優勢的構象穿過細胞膜[55]。Beck等[56]對丙氨酸環六肽進行N-甲基化修飾以考察N-甲基化對丙氨酸環六肽透膜性的影響。實驗結果表明, 在1, 5位、1, 6位或1, 2, 4, 5位酰胺氮原子進行甲基化修飾可以明顯提高肽類分子對Caco-2細胞的滲透性, 其滲透性與對照睪酮(細胞透膜性標志物)相當。分析1, 6位N-甲基化修飾的環六肽的空間構象發現, 2位酰胺氫與5位酰胺羰基可以形成分子內氫鍵, 而3位4位氨基酸所形成的β轉角也形成了分子內氫鍵, 整個分子以疏水的構象存在(圖 24), 因而細胞滲透性提高。

        圖 24 N-alkylation to improve permeability of peptides. Figure derived from Beck JG, et al[56]
        3.5 高級脂肪酸修飾

        提高肽類分子透膜性的常用策略是對多肽進行高級脂肪酸修飾。脂肪酸包括不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸, 目前有一些飽和脂肪酸修飾的多肽藥物已經上市用于疾病的治療, 或者開發處于臨床研究階段。脂肪酸是構成磷脂雙分子層以及人體脂肪的重要成分, 因此對多肽進行脂肪酸修飾可以提高多肽與細胞膜表面的親和能力, 從而提高肽類分子的透膜性, 促進上皮細胞對肽類分子的吸收。Hashizume等[57]對胰島素分子的側鏈進行棕櫚酸修飾, 棕櫚酸?;葝u素的親脂性提高。研究人員用同位素標記胰島素, 并通過測定給藥后6 h內血漿中的放射性推斷胰島素在血漿中的含量。結果表明, 雙棕櫚酰胰島素的含量最高時是天然胰島素的6倍, 單棕櫚酰胰島素的含量是天然胰島素的3倍(圖 25)。這也說明高級脂肪酸修飾可以提高肽類分子的透膜性。

        圖 25 Introduction of fatty acid to improve the permeability of insulin. Figure derived from Hashizume M, et al[57]
        3.6 其他方法

        除了化學方法, 某些制劑手段也可以影響肽類化合物的滲透和吸收。N-[8-(2-羥苯基)氨基]辛酸鈉(sodium N-[8-(2-hydroxybenzyl)amino]caprylate, SNAC)是由Emisphere開發的一種基于各種促吸收劑的大分子遞送技術。SNAC能夠遞送0.5~150 kDa的大分子, 且不會影響大分子的高級結構, 不影響藥物釋放。同時SNAC還具有很高的安全性, 不影響胃腸黏膜結構。

        吸收促進劑與藥物分子存在較弱的非共價相互作用, 可形成暫時穩定的中間體。促進劑一般是疏水性物質, 通過與藥物分子相互作用形成的藥物促進劑復合體具有更強的親脂性, 從而促進藥物分子透過上皮細胞膜。由于復合體只存在較弱的非共價相互作用, 隨著復合物透過細胞進入血液循環, 藥物與促進劑解離釋放出藥物(圖 26)[58]。

        圖 26 Mechanism of absorption enhancer. Figure derived from Arbit E, et al[58]

        2017年, 諾和諾德便宣布FDA批準了索馬魯肽改善II型糖尿病患者的血糖控制。雖然索馬魯肽是長效的GLP-1激動劑, 但糖尿病患者仍需每周注射一次。為了提高患者的依從性, 諾和諾德很早就開始了口服索馬魯肽的研究。研究人員將索馬魯肽與吸收促進劑SNAC制成口服配方。SNAC與索馬魯肽結合使得其在胃部吸收, 而且溶解的SNAC在胃部形成局部相對較高的pH環境, 既可以增加索馬魯肽的溶解度, 在該環境下索馬魯肽受胃肽酶的影響很小, 又促進了索馬魯肽的吸收[59]。從圖 27中可以看出, 口服索馬魯肽在胃部可以充分吸收并快速釋放。2019年9月20日, 口服索馬魯肽被FDA批準用于結合飲食和運動以改善II型糖尿病患者的血糖控制。

        圖 27 Absorption and release of oral semaglutide. Figure derived from Knudsen LB, et al[59]
        4 增強肽類分子的水溶性

        含有疏水側鏈的多肽往往水溶性較差, 而含有極性側鏈的多肽水溶性相對較好。不同的多肽因其組成不同而具有不同的溶解性。有些臨床使用的多肽藥物常常含有芳香性氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸等, 但是這類含有芳香性氨基酸的多肽常常溶解性很差。胰高血糖素含有半數以上疏水性側鏈, 且含有多個芳香性氨基酸, 因此, 其在水溶液中溶解性差。

        臨床上通常使用胰高血糖素治療急性低血糖。臨床使用的胰高血糖素通常以凍干粉末的形式保存, 使用時需要用無菌酸性溶劑溶解, 但溶解時常常產生不溶性纖維[6061]。因此, 通過合適的修飾改造策略提高胰高血糖素的溶解性對胰高血糖素的臨床使用有重要意義。天然的胰高血糖素85在PBS中的溶解度很小, Morz等[62]將胰高血糖素中的苯丙氨酸或酪氨酸替換為吡啶基丙氨酸3-pal或4-pal, 尤其是多個位點替換(表 5), 得到的肽在PBS溶液中的溶解性有了一定程度提高, 其中肽8788, 在保持胰高血糖素活性的同時, 溶解度提高, 大于15 mg·mL-1。這也表明引入吡啶基團可以提高多肽分子的水溶性。Mayer等[63]也報道了利用吡啶基替換苯丙氨酸或酪氨酸中的苯環以提高多肽類降鈣素基因相關肽受體拮抗劑的水溶性。

        表 5 Replacing Phe/Tyr with pyridine motif to improve water-solubility of glucagon (Aib, aminoisobutyric acid)
        5 總結與展望

        隨著全球小分子藥物研發的難度增加以及生物大分子藥物研發速度的不斷加快, 介于兩者之間的多肽類藥物也成為全球制藥公司關注的焦點, 多肽藥物的銷售額也在逐年穩步上升。目前全球批準上市的多肽藥物已超過80多種, 進入臨床的多肽分子數量也在不斷增加, 疾病領域涉及腫瘤、代謝性疾病、感染性疾病、免疫、心血管疾病以及泌尿生殖系統疾病等, 其中還有諸如甘精胰島素和利拉魯肽這種重磅炸彈級的多肽藥物, 因此多肽藥物的前景非常廣闊。

        多肽藥物均衡了小分子藥物和生物藥的優點, 具有活性強、選擇性好、安全性高, 不容易在體內蓄積、與其他藥物相互作用少、代謝途徑可預測等優點, 是一類理想的可用于開發成為藥物的先導化合物。然而多肽藥物本身也存在著半衰期短、血漿清除率高、不容易透過細胞膜、大多數藥物不能口服, 通常需要注射給藥, 患者依從性差以及生產成本較高等問題, 這些問題制約了多肽類藥物的發展。采用多種化學修飾策略如末端結構修飾、拼接策略、環化策略、非天然氨基酸修飾、偽肽策略以及膽固醇修飾等可以提高肽類分子的活性; 除了上述部分方法可以提高肽的穩定性, 還可采用逆肽策略以及高級脂肪酸修飾、蛋白融合策略、聚乙二醇修飾等策略提高肽類分子的代謝穩定性; 采用引入鹵素原子、去除極性側鏈、手性策略、N-烷基化、高級脂肪酸修飾等策略可以改善肽類分子的滲透性。許多成功上市的多肽藥物都用到了這些改造策略中的一種或幾種。

        目前, 通過對肽類分子的修飾和改造解決多肽藥物的缺點, 仍然是最直接和有效的策略。熟悉了解多肽藥物的基本改造策略, 對于多肽類藥物的研究和開發具有重要意義。雖然多肽藥物的發展仍然面臨著一些挑戰, 但隨著未來藥物化學改造策略的完善以及新型藥物遞送系統以及吸收促進劑的不斷發展, 這些技術都將會應用到多肽藥物的開發之中, 為多肽藥物的開發提供更合理更豐富的思路。

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